Wir interessieren uns besonders für Gene und regulatorische Stoffwechselwege, die am Informationsaustausch des Organismus mit seiner Umwelt beteiligt sind, wie die (neuronale) Reaktion von C. elegans auf sensorische Reize (mechanisch, thermisch), auf bakterielle Infektionen und auf die Folgen von Nährstoffmangel.
Die überwiegende Anzahl der Gene, die wir untersuchen, sind evolutionär konserviert. C. elegans als in vivo Modell hilft uns, die Funktionen der entsprechenden menschlichen Faktoren und ihre Fehlfunktionen im Krankheitsfall zu verstehen.
Die funktionale Analyse der humanen Gene, die für Krankheiten verantwortlich sein könnten, wird erleichtert durch die hervorragenden und schnellen Methoden, transgene Tiere zu erhalten, durch den kurzen Zeitrahmen, in dem genetische Experimente durchgeführt werden können (transgene Linien können in 1-2 Wochen hergestellt werden) und die Möglichkeit, Expressionsmuster von Kandidatengenen auf der Basis der einzelnen Zelle, deren Funktionen in den meisten Fällen bekannt sind, zu bestimmen und zu verändern.

Alzheimersche Krankheit

Die Preseniline - eine evolutionär konservierte Familie von Proteinen, die mit Neurogenese, Myogenese und der Alzheimerischen Krankheit assoziiert sind.
Mutationen in den humanen Presenilinen PS1 und PS2 sind die Hauptursache für erbliche Formen der Alzheimerschen Krankheit mit einem frühen Ausbruch ( z.Zt. ist der jüngste bekannte Patient nur 16 Jahre alt). Preseniline sind Teile des großen, membrangebundenen Gamma-Sekretase-Komplexes, der das Amyloid Precursor Protein (APP) und den Notch Rezeptor für interzelluläre Signalübertragung spaltet. Nahezu alle Gene, die innerhalb der letzten fünf Jahre identifiziert wurden und an der Funktion der Gamma-Sekretase beteiligt sind, wurden zunächst in C. elegans gefunden.

Die C. elegans Preseniline sel-12 und hop-1 erleichtern die Signalübertragung durch LIN-12 und GLP-1, den beiden C.elegans Notch Proteinen. Mutationen in hop-1 haben keinen offensichtlichen Phänotyp (wie Maus PS2), während Mutationen in sel-12 vielfältige Defekte beim Nervenzellwachstum, der Muskelanheftung und der Zellspezifizierung bewirken. So sind sel-12 Mutanten Eiablage-defekt.

Wir wollen die Rolle der Preseniline in der Myogenese, Neurogenese und der Alzheimerischen Krankheit verstehen. Wir haben C.elegans als Modellorganismus etabliert, der es uns erlaubt, humane Presenilin -Abarten zu untersuchen und Presenilin-Modifier zu identifizieren. Modifier (Modulatoren) sind Mutanten mit Mutationen in weiteren Genen, die die Defekte der Presenilin Mutanten vollständig unterdrücken können. Zur Zeit arbeiten wir an verschiedenen Modifier-Genen, um deren Rolle zu charakterisieren und Targets für den pharmakologischen Eingriff zu identifizieren.

Presenilin function in Caenorhabditis elegans.
Smialowska A, Baumeister R
Neurodegener Dis. 2006;3(4-5):227-32
PMID: 17047361 [PubMed - indexed for MEDLINE]

The GxGD motif of presenilin contributes to catalytic function and substrate identification of gamma-secretase.
Yamasaki A, Eimer S, Okochi M, Smialowska A, Kaether C, Baumeister R, Haass C, Steiner H
J Neurosci. 2006 Apr 5;26(14):3821-8
PMID: 16597736 [PubMed - indexed for MEDLINE]

Parkinsonsche Krankheit

Die Parkinsonsche Krankheit ist durch den progressiven Abbau des dopaminergen Nervensystems gekennzeichnet. Untersuchungen an erblichen Fällen dieser Krankheit haben unser Verständnis für den molekularen Hintergrund des Krankheitsmechanismus wesentlich erweitert. Mutationen im humanen Parkin Gen resultieren in einer sehr aggressiven, juvenilen, rezessiven Form der Parkinsonschen Erkrankung. Man glaubt, dass das Parkin Gen für eine Ubiquitin Ligase codiert, die in dopaminergen Neuronen und anderen Nervenzellen exprimiert wird, wobei deren Substrate noch nicht genau bekannt sind. Ferner ist noch nicht bekannt, warum Parkin-Genknockouts in verschiedenen Modellorganismen keinen offensichtlichen Phänotyp zeigen.

Das Nervensystem des Nematoden C. elegans besteht aus nur acht dopaminergen Neuronen, die im lebenden Tier durch GFP Marker sichtbar gemacht werden können. Frühere Experimente haben gezeigt, dass die dopaminergen Neuronen von C. elegans für MPTP Vergiftung, einem Neurotoxin, das bekanntermaßen dopaminerge Neuronen in Mensch und Ratte absterben lässt, anfällig sind. Daher stellt der Nematode gegenüber den Vertebratenmodellen eine interessantes Alternative dar, um die Merkmale der Parkinsonschen Erkrankung zu untersuchen.

Wir haben Modelle für den Parkin-Mechanismus in C. elegans aufgestellt und untersuchen nun deren Rolle im dopaminergen Nervensystem. Wir sind besonders an der funktionalen Rolle von Parkin, seiner Biochemie und den Konsequenzen des Verlustes von Parkin interessiert.

Caenorhabditis elegans as a model system for Parkinson's disease.
Schmidt E, Seifert M, Baumeister R
Neurodegener Dis. 2007;4(2-3):199-217
PMID: 17596715 [PubMed - indexed for MEDLINE]

A Caenorhabditis elegans Parkin mutant with altered solubility couples alpha-synuclein aggregation to proteotoxic stress.
Springer W, Hoppe T, Schmidt E, Baumeister R
Hum Mol Genet. 2005 Nov 15;14(22):3407-23
PMID: 16204351 [PubMed - indexed for MEDLINE]

Insulin-Signalweg, Reaktion auf Stress und Alterung

Der DAF-2-Insulin-Rezeptor-ähnliche Signalweg kontrolliert in C. elegans Stoffwechsel, Entwicklung, Lebensdauer und Reaktion auf Stress. Wir haben gezeigt, daß SGK-1, das C. elegans Homologe der Serum- und Glucocorticoid-induzierbaren Kinase SGK, parallel zu den AKT Kinasen arbeitet, um die DAF-2 Signalübermittlung zu vermitteln. Verlust von sgk-1 führt zu einem Eiablagedefekt, einer verlängerten Generationszeit, erhöhter Stressresistenz und einer Verlängerung der Lebensspanne. SGK-1 bildet mit den AKT Kinasen einen Proteinkomplex. Es wird durch PDK-1 aktiviert und benötigt dies uneingeschränkt. Wir können zeigen, dass der AKT-1/AKT-2/SGK-1 Komplex zur direkten Phosphorylierung und damit zur Inaktivierung von DAF-16/FKHRL1 beiträgt. Dabei konkurriert AKT-1/AKT-2/SGK-1 mit einem parallelen Zweig innerhalb des DAF-2 Stoffwechselweges. Bemerkenswerterweise ist SGK-1, aber weder AKT-1 noch AKT-2, der entscheidende Faktor in diesem Kinasekomplex, der die Entwicklung, die Reaktion auf Stress und die Langlebigkeit kontrolliert. Der hohe Grad an evolutionärer Konservierung der Proteinsequenzen und der Phosphorylierungsstellen läßt den Schluss zu, dass ein ähnlicher regulatorischer Komplex im Insulinsignalweg der Säuger existiert.

C. elegans SGK-1 is the critical component in the Akt/PKB kinase complex to control stress response and life span.
Hertweck M, Göbel C, Baumeister R
Dev Cell. 2004 Apr;6(4):577-88
PMID: 15068796 [PubMed - indexed for MEDLINE]

Direct Inhibition of the Longevity-Promoting Factor SKN-1 by Insulin-like Signaling in C. elegans
Tullet JMA, Hertweck MT, An JH, Baker J, Hwang JY, Liu S, Oliveira RP, Baumeister R, and Blackwell TK
Cell, Vol 132, 1025-1038, 21 March 2008
PMID: 18358814 [PubMed - in process]

Duchenne Muscular Dystrophy

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is one of the most severe X-linked, inherited diseases of childhood, characterized by progressive muscle wasting and weakness as the consequence of mutations in the dystrophin gene. The protein encoded by dystrophin is a huge cytosolic protein that links the intracellular F-actin filaments to the members of the dystrophin-glycoprotein-complex (DGC). Dystrophin deficiency results in the absence or reduction of complex components that are degraded through an unknown pathway. We show here that muscle degeneration in a Caenorhabditis elegans DMD model is efficiently reduced by downregulation of chn-1, encoding the homologue of the human E3/E4 ubiquitylation enzyme CHIP. A deletion mutant of chn-1 delays the cell death of body-wall muscle cells and improves the motility of animals carrying mutations in dystrophin and MyoD. Elimination of chn-1 function in the musculature, but not in the nervous system, is sufficient for this effect, and can be phenocopied by proteasome inhibitor treatment. This suggests a critical role of CHIP/CHN-1-mediated ubiquitylation in the control of muscle wasting and degeneration and identifies a potential new drug target for the treatment of this disease.

A mutation in CHN-1/CHIP suppresses muscle degeneration in Caenorhabditis elegans.
Nyamsuren O, Faggionato D, Loch W, Schulze E, Baumeister R
Dev Biol. 2007 Dec 1;312(1):193-202
PMID: 17961535 [PubMed - indexed for MEDLINE]

Regulation of the myosin-directed chaperone UNC-45 by a novel E3/E4-multiubiquitylation complex in C. elegans.
Hoppe T, Cassata G, Barral JM, Springer W, Hutagalung AH, Epstein HF, Baumeister R
Cell. 2004 Aug 6;118(3):337-49
PMID: 15294159 [PubMed - indexed for MEDLINE]


Ein C.elegans-Modell für Schmerzempfinden

C. elegans reagiert wie die meisten anderen Organismen auf noxische (potentiell schädigende), mechanische und, wie wir zeigen konnten, auf thermische Reize mit einem Rückzugsreflex. Das heutige Wissen über die zellulären und molekularen Grundlagen der Mechanoperzeption (Reaktion auf Berührung) basiert auf Martin Chalfies (Columbia University, New York) bahnbrechenden Arbeiten. Beim Verständnis der molekularen Details der Thermoperzeption befinden wir uns dagegen erst am Anfang.

Erst kürzlich konnten wir zeigen, daß die Thermoperzeption von C.elegans pharmakologisch durch peripher wirkende Schmerzmedikamente moduliert werden konnte. Dies lässt uns annehmen, dass wir Gene identifizieren können, bei denen, wenn sie mutiert sind, die Wirkweise der Medikamente verändert ist. Zur Zeit untersuchen wir die genetischen Signalwege, die für die Wahrnehmung noxischer Hitze verantwortlich sind. Ferner versuchen wir mit Hilfe der Lasermikrochirurgie die sensorischen Neuronen zu bestimmen, die bei der Temperaturwahrnehmung beteiligt sind. Die ersten Gene, deren Mutationen die Hitzewahrnehmung reduzieren, wurden von uns vor kurzem kloniert.

Thermal avoidance in Caenorhabditis elegans: an approach to the study of nociception.
Wittenburg N, Baumeister R
Proc Natl Acad Sci U S A. 1999 Aug 31;96(18):10477-82
PMID: 10468634 [PubMed - indexed for MEDLINE]

UNC-86/Brn-3b/POU4f3: Dieser Transkriptionsfaktor ist notwendig für die Differenzierung, die Funktion und das Überleben von Mechanorezeptoren

Der POU Transkriptionsfaktor UNC-86 und sein Homolog POU4F3 bei den Vertebraten sind unerlässlich für die Differenzierung der Mechanosensoren. In C. elegans wird das unc-86 Gen in 57 Neuronen exprimiert und ist nötig für die Spezifikation aller sechs Mechanorezeptoren, die für die Wahrnehmung von Körperberührung verantwortlich sind. Bei der Maus und beim Menschen werden die Vertebratenorthologen von unc-86 in den inneren und äußeren Haarzellen des Cortischen Organs im Innenohr exprimiert. Ihr funktionaler Verlust resultiert in einem progressiven Hörverlust im Alter von 20 bis zu 50 Jahren.

Wir haben in vivo (C. elegans, Hefe) und in vitro Modelle etabliert, um die DNA- und Proteinwechselwirkungen von UNC-86 zu analysieren. Zur Zeit untersuchen wir, wie in einem ternären Komplex UNC-86, spezifische DNA-Bindestellen und verschiedene Proteininteraktoren zusammenwirken, um die Expression Effektorgene zu kontrollieren.

Protein interaction surface of the POU transcription factor UNC-86 selectively used in touch neurons.
Röhrig S, Röckelein I, Donhauser R, Baumeister R
EMBO J. 2000 Jul 17;19(14):3694-703
PMID: 10899123 [PubMed - indexed for MEDLINE]

Identification of amino acid residues in the Caenorhabditis elegans POU protein UNC-86 that mediate UNC-86-MEC-3-DNA ternary complex formation.
Röckelein I, Röhrig S, Donhauser R, Eimer S, Baumeister R
Mol Cell Biol. 2000 Jul;20(13):4806-13
PMID: 10848606 [PubMed - indexed for MEDLINE]

Bacterial infection, Biofilm formation

During the establishment of a bacterial infection, the surface molecules of the host organism are of particular importance since they mediate the first contact with the pathogen. In Caenorhabditis elegans, mutations in the srf-3 locus confer resistance to infection by Microbacterium nematophilum, and also prevent biofilm formation by Yersinia pseudotuberculosis, a close relative of the bubonic plague agent Yersinia pestis. We cloned srf-3 and show that it encodes a multitransmembrane hydrophobic protein resembling nucleotide sugar transporters of the Golgi apparatus membrane. srf-3 is exclusively expressed in secretory cells, consistent with its proposed function in cuticle/surface modification. We demonstrate that SRF-3 can function as a nucleotide sugar transporter in heterologous in vitro and in vivo systems. UDP-galactose and UDP-N-acetylglucosamine are substrates for SRF-3. We propose that the inability of Yersinia biofilms and M. nematophilum to adhere to the nematode cuticle is due to an altered glycoconjugate surface composition of the srf-3 mutant.

Loss of srf-3-encoded nucleotide sugar transporter activity in Caenorhabditis elegans alters surface antigenicity and prevents bacterial adherence.
Höflich J, Berninsone P, Göbel C, Gravato-Nobre MJ, Libby BJ, Darby C, Politz SM, Hodgkin J, Hirschberg CB, Baumeister R
J Biol Chem. 2004 Jul 16;279(29):30440-8
PMID: 15123614 [PubMed - indexed for MEDLINE]